Malattia di Wilson
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| Malattia di Wilson | |
|---|---|
 L'anello di Kayser-Fleischer (l'area circolare marroncina sul bordo dell'iride), dovuto all'accumulo di rame sulla cornea, è comune nella malattia di Wilson, specie in presenza di sintomi neurologici | |
| Malattia rara | |
| Codici di esenzione | |
| SSN italiano | RC0150 |
| Classificazione e risorse esterne | |
| ICD-9-CM | (EN) 275.1 |
| ICD-10 | (EN) E83.0 |
| Sinonimi | |
| degenerazione epatolenticolare | |
| Eponimi | |
| Samuel Alexander Kinnier Wilson | |
La Malattia di Wilson, odegenerazione epatolenticolare, è un disordine geneticotrasmesso in modoautosomico recessivo che determina l'accumulo dirame nei tessuti; i sintomi si manifestano a livelloneurologico-psichiatrico e soprattutto a livello delfegato. La cura prevede l'utilizzo di farmaci che riducono l'assorbimento di rame e ne rimuovono l'eccesso dall'organismo, ma occasionalmente è necessario anche untrapianto di fegato.[1]
La condizione è dovuta ad una mutazione nellaproteina della malattia di Wilson (gene ATP7B). Una singola copia anomala del gene è presente in una persona su cento, senza determinare alcun sintomo (si tratta di portatori sani della malattia). Se un individuo eredita il gene da entrambi i genitori, è a rischio di manifestare la malattia. I sintomi appaiono in genere tra i 6 ed i 20 anni, anche se in alcuni casi sono stati descritti primi sintomi in pazienti molto più anziani. La malattia di Wilson ha un'incidenza di 2.66/100 000 con una prevalenza di 6.21/100 000.[2] La malattia prende il nome da Samuel Alexander Kinnier Wilson (1878-1937), neurologo inglese che per primo descrisse la condizione nel 1912.[3]
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Cenni storici [modifica]
La malattia porta il nome del medico britannicoSamuel Alexander Kinnier Wilson (1878-1937), un neurologo che ha descritto la condizione, comprese le mutazioni patologiche nel cervello e nel fegato, nel 1912.[3] Il lavoro di Wilson era stato preceduto dalle relazioni del neurologo tedesco Carl Westphal che, nel 1883, definì la condizione come "pseudosclerosi", da quelle del neurologo britannico William Gowers (nel1888), e dagli studi effettuati nel 1898 daAdolph Strümpell che notò la cirrosi epatica.[4]Nel 1958, il neuropatologo John Nathaniel Cumings, studiò la correlazione tra l'accumulo di rame sia nel fegato che nel cervello.[5] La presenza di emolisi è stata notata nel 1967.[6]
Cumings insieme e contemporaneamente al neurologo neozelandese Derek Denny-Brown, che lavorava negli Stati Uniti, per primi identificarono, nel 1951, un trattamento efficace con il Dimercaprol.[7][8] Il farmaco veniva iniettato ed è stato una delle prime terapie disponibili in neurologia, un specialistica questa che storicamente era in grado di osservare e diagnosticare, ma che disponeva di pochi trattamenti efficaci.[4][9] Il primo farmaco efficace come agente chelante orale: la penicillamina, venne scoperta nel 1956 dal neurologo britannico John Walshe.[10] Nel 1982, Walshe introdusse anche la trientina[11] e fu il primo a sviluppare la tetratiomolibdatoper uso clinico[12]. La terapia a base di zinco acetato comparve inizialmente neiPaesi Bassi, dove Schouwink e Hoogenraad l'hanno utilizzata rispettivamente nel1961 e nel 1970, questa terapia fu ulteriormente sviluppata successivamente da Brewer e colleghi dell'Università del Michigan.[13][14]
La base genetica della malattia di Wilson e il collegamento con le mutazioni delgene ATP7B è stata chiarita negli anni ottanta e 90 da diversi gruppi di ricerca; tra gli scopritori del gene anche due pediatri italiani, Enrico Parano e Lorenzo Pavone [15][16]
Segni e sintomi [modifica]
I principali siti di accumulo di rame sono il cervello ed il fegato e di conseguenza problemi epatici e neuropsichiatrici sono i principali segni che conducono alla diagnosi.[1] Pazienti con problemi di fegato son soliti rivolgersi prima all'analisi medica, generalmente in età infantile o adolescenziale, rispetto a quelli con sintomi neurologici o psichiatrici, che invece vi si rivolgono dai venti anni in su, quando il quadro clinico è già maggiormente compromesso. Alcuni soggetti affetti dalla malattia sono identificati solo perché imparentati con individui a cui già è stata diagnosticata la Malattia di Wilson; successivamente al test, si scopre spesso che molti di questi pazienti hanno già sperimentato i sintomi della malattia senza però ricevere una diagnosi.[17]
Danni epatici [modifica]
I disturbi epatici possono presentarsi con stanchezza, emorragia o confusione (a causa dell'encefalopatia epatica) ed ipertensione portale. Inoltre, nel caso in cui la pressione nella vena porta aumenti considerevolmente, appaiono le varici esofagee (vasi sanguigni che sanguinano nell'esofago), splenomegalia(aumento di volume della milza) ed ascite (accumulo di fluidi nella cavità addominale). All'esame, possono essere rilevati segni di disagi cronici del fegato come la teleangectasia (vasi sanguigni distesi, di solito sul torace). Spesso nei pazienti che riportano i sintomi è diagnosticata una cirrosi epatica. Sebbene la maggior parte delle persone con cirrosi abbiano un rischio superiore di sviluppare un tumore del fegato, tale rischio è relativamente basso nei pazienti affetti da Malattia di Wilson.[1]
Il 5% circa dei pazienti ricevono una diagnosi solo in seguito ad improvvisi ed acuti problemi epatici, spesso nel contesto di un anemia emolitica (anemia dovuta alla distruzione eccessiva dei globuli rossi). Ciò conduce ad un'anomala produzione delle proteine ed a difetti del metabolismo del fegato. Tale metabolismo deviato conduce ad un accumulo di prodotti di scarto, comeammoniaca, nel circolo sanguigno. Se tale prodotto irrita il cervello, il paziente sviluppa un'encefalopatia epatica (confusione, coma, sino al pericoloso edema cerebrale).[1]
Sintomi neuropsichiatrici [modifica]
Circa la metà dei pazienti con il morbo di Wilson presenta problemi neurologici o psichiatrici. La maggior parte dei pazienti inizialmente manifesta un deterioramento lieve delle capacità cognitive, assieme a cambiamenti comportamentali. In seguito giungono sintomi neurologici specifici, spesso sotto forma di parkinsonismo[18] (aumentata rigidità e rallentamento dei comuni movimenti), con o senza un tipico tremore alle mani, espressioni facciali mascherate, difetti nell'articolazione del linguaggio, atassia (assenza di coordinazione) o distonia (improvvisi ed incontrollati movimenti di parti del corpo). I sintomi più comuni nel morbo di Wilson sono convulsioni edemicrania.[1]
Problemi psichiatrici dovuti alla Malattia di Wilson possono includere cambi comportamentali quali il depressione, l'ansia e la psicosi.[1] I sintomi psichiatrici sono comunemente osservati insieme con i sintomi neurologici, raramente si manifestano da soli. Questi sintomi spesso non sono ben definiti e si possono attribuire ad altre cause. Per questo la diagnosi del morbo di Wilson è raramente fatta quando solo i sintomi psichiatrici sono presenti.[18]
Altri organi [modifica]
Diversi organi sono coinvolti dall'accumulo di rame nella malattia di Wilson:[19]
- Occhi: anelli di Kayser-Fleischer. Essi sono dovuti alla deposizione di rame nella membrana di Descemet della cornea. Non si verificano in tutte le persone e possono essere visibili all'esame con la lampada a fessura. La malattia di Wilson è anche associata a cataratte, pigmentazione marrone o verde della capsula. Gli anelli di Kayser-Fleischer si verificano nel 66% dei casi.[17]
- Reni: acidosi tubulare renale, una malattia che porta a nefrocalcinosi(accumulo di calcio nei reni), indebolimento delle ossa (a causa della perdita di calcio e fosfato) e occasionalmente aminoaciduria (perdita di aminoacidi, necessari per sintesi proteica).[1]
- Cuore: la cardiomiopatia (debolezza del muscolo del cuore) è un problema raro ma riconosciuto nella malattia di Wilson e può portare ad insufficienza cardiaca e aritmie cardiache (episodi di irregolare battito del cuore).[1]
- Ormoni: ipoparatiroidismo (insufficienza di funzionamento delle ghiandoleparatiroidi, che porta a bassi livelli di calcio plasmatico), infertilità e abortoabituale.[1]
Genetica [modifica]
Il gene responsabile della malattia di Wilson (ATP7B) è stato individuato e mappato sulcromosoma 13 (13q14.3) e si esprime principalmente nel fegato,reni, e nella placenta. Il gene codifica per un di tipo P (enzima di trasporto cationico) ATPasi che ha la funzione di trasporto del rame nella bile e la sua incorporazione nell'enzima ferrossidasi.[1] Lemutazioni sono rilevate nel 90% dei soggetti. La maggior parte (60%) sono mutazioni omozigoti del gene ATP7B (due copie anomale) e il 30% ha solo una copia anomala (mutazione eterozigote). Il dieci per cento non presenta alcuna mutazione rilevabile.[17]
Anche se 300 mutazioni del gene ATP7B sono state descritte, nella maggior parte dei casi di malattia di Wilson nella popolazione sono dovuti ad un piccolo numero di mutazioni specifiche per quella data popolazione. Per esempio, nelle popolazioni occidentali, la mutazione del gene H1069Q (sostituzione di unaistidina con una glutammina nella posizione 1069 della proteina) è presente nel 37-63% dei casi, mentre in Cina questa mutazione è molto rara, mentre la R778L (arginina al posto di leucina nella posizione 778) si trova più frequentemente. Relativamente poco si sa circa l'impatto relativo delle varie mutazioni, anche se la mutazione H1069Q sembra, secondo alcuni studi, portare ad insorgenza soprattutto di problemi neurologici successivamente.[1][20]
Una variazione nel gene normale PRNP può modificare il decorso della malattia, ritardando l'età di insorgenza e modificandone i sintomi. Questo gene, infatti, produce una proteina prionica, che è attiva nel cervello e in altri tessuti e sembra anche essere coinvolta nel trasporto del rame.[21] Il ruolo del gene ApoE è stato inizialmente sospettato ma non è stato confermato successivamente da studi.[20]
La malattia è ereditata con modalità autosomica recessiva. Per la trasmissione, entrambi i genitori di un individuo affetto devono possedere un gene alterato. La maggior parte non ha una storia familiare della malattia.[20] Le persone con un solo gene anomalo sono chiamati portatori (eterozigoti) e possono avere lievi anomalie, clinicamente insignificanti, del metabolismo del rame.[22]
La malattia di Wilson è la più comune causa di un gruppo di malattie ereditarie che causano il sovraccarico di rame nel fegato. Tutte possono causare cirrosi in giovane età. Le altre malattie del gruppo sono: la cirrosi infantile indiana, lacirrosi tirolese infantile endemica e la tossicosi idiopatica del rame. Queste malattie non sono, però, legate a mutazioni del gene ATP7B. Infatti, per esempio, la cirrosi infantile indiana è stata collegata a mutazioni del gene KRT8 e KRT18.[20]
Fisiopatologia [modifica]
Il rame è necessario all'organismo per un certo numero di funzioni fisiologiche, esso è soprattutto uncofattore per il corretto funzionamento di una serie dienzimi come: la citocromo-c ossidasi, la ceruloplasmina, ladopamina β-idrossilasi, lasuperossido dismutasi e lamonofenolo monoossigenasi.[20]
Il rame entra nel corpo attraverso iltratto digestivo. Una proteina trasportatrice:
- la CMT1, posta sulle cellule del piccolo intestino, trasporta il rame al loro interno, dove viene legato, in parte con qualchemetallotioneina e in parte trasportato dalla ATOX1verso l'apparato del Golgidell'enterocità. Qui, in risposta alle concentrazioni crescenti di rame, un enzima chiamato ATP7A rilascia il rame nella vena porta e poi verso il fegato.
- Le cellule epatiche possiedono anche esse loro la proteina CMT1 che trasporta al loro interno il rame, dove esso viene legato da una ferrossidasi. Qui, l'enzima ATP7B, provvede a rilasciarlo nel sangue, oppure a rimuovere dal fegato quello in eccesso, secernendolo all'interno della bile.
Entrambe le funzioni di ATP7B risultano alterate nella malattia di Wilson. Il rame si accumula così nel tessuto epatico, la ferrossidasi viene ancora secreta ma in una forma deficitaria di rame e che si degrada rapidamente nella circolazione sanguigna.[20]
Quando la quantità di rame nel fegato travolge le proteine che normalmente lo legano, si verifica il danno ossidativo attraverso un processo noto come ilreazione di Fenton. Questa ossidazione patologica comporta un verificarsi diepatiti non infettive, fibrosi (deposizione di tessuto connettivo) e cirrosi. Il fegato rilascia nel sangue anche il rame che non è legato dalla ferrossidasi. Questo rame libero si diffonde in tutto il corpo ma va a colpire soprattutto gli occhi, i reni e il cervello.
Nel cervello la maggior parte del rame si deposita nei gangli basali, in particolare nel putamen e nel globo pallido (insieme chiamati nucleo lenticolare). Queste aree, è noto che normalmente partecipano al coordinamento del movimento e giocano un ruolo significativo nei processi neurocognitivi, come l'elaborazione degli stimoli e la regolazione dell'umore. Danni a queste aree, conseguentemente, producono i sintomi neuropsichiatrici osservati nella malattia di Wilson.[20]
Non è chiaro perché la malattia di Wilson causi emolisi, ma diversi indizi suggeriscono che alti livelli di rame libero (non legato alla ferrossidasi) abbiano: un effetto diretto sull'ossidazione dell'emoglobina, sull'inibizione dei fornitori enzimatici di energia del globulo rosso o comportino un danno diretto sulla loromembrana cellulare.[23]
Diagnosi [modifica]
La malattia di Wilson può essere sospettata sulla base di uno qualsiasi dei sintomi di cui sopra oppure quando a un parente stretto ne è stato trovato affetto. La maggior parte dei pazienti presenta test di funzionalità epatica anomali, come: elevate transaminasi, alanina transaminasi e bilirubina. Se il danno epatico è significativo, i livelli di albumina possono essere bassi a causa di una incapacità dellecellule epatiche danneggiate di produrre questa proteina. Allo stesso modo, il tempo di protrombina (un test dicoagulazione) può essere prolungato, in quanto il fegato non è in grado di produrre proteine note come fattori della coagulazione.[1] I livelli di fosfatasi alcalina sono relativamente bassi nei soggetti ammalati e questo è legato all'insufficienza epatica acuta.[24] Se sono presenti sintomi neurologici, larisonanza magnetica del cervello viene di solito eseguita; essa può mostrare anche il "volto del panda gigante" caratteristico della malattia.[25]
Non esiste un test completamente affidabile per la diagnosi del morbo di Wilson, ma i livelli di ferrossidasi e rame plasmatici, nonché della quantità di rame escreto nelle urine durante un periodo di 24 ore, sono utilizzati per capire la quantità di rame presente nel corpo. La prova standard ideale per la diagnosi è comunque la biopsia epatica.[1]
Ferrossidasi [modifica]
I livelli di ferrossidasi sono anormalmente basse (<0,2 g/L) nel 80-95% dei casi di malattia.[1]Possono, tuttavia, essere presenti in livelli normali in soggetti coninfiammazione in corso, in quanto è una proteina di fase acuta. Valori di ferrossidasi bassi si trovano anche nella malattia di Menkes e nellaaceruloplasminemia, malattie molto più rare della malattia di Wilson.[1][22]
La combinazione di sintomi neurologici, anelli di Kayser-Fleisher e un livello basso di ferrossidasi sono considerati sufficienti per la diagnosi del morbo di Wilson. In molti casi, tuttavia, sono necessari ulteriori accertamenti.[22]
Rame nell'urina e nel siero [modifica]
I valori di rame nel siero sono bassi, ma paradossalmente sono elevati nelleurine. Per l'esame, l'urina viene raccolta per 24 ore in una bottiglia con un rivestimento privo di rame. Livelli superiori a 100 μg/24h (1,6 μmol/24h) confermano la malattia di Wilson e dei livelli superiori a 40 μg/24h (0,6 μmol/24h) sono fortemente indicativi.[1] Alti livelli di rame nelle urine non sono però univoci per la malattia di Wilson. A volte essi vengono, infatti, osservati nelle epatiti autoimmuni e nelle colestasi(qualsiasi malattia che ostacola il flusso della bile dal fegato all'intestino tenue).[22]
Nei bambini, può essere utilizzato il test alla penicillamina. Viene somministrato 500 mg di dose orale di penicillamina e vengono raccolte le urine delle 24 ore. Se queste contengono più di 1600 mg (25 micromoli) di rame, ciò diventa un indicatore affidabile della malattia di Wilson. Questo test non è stato però convalidato per l'utilizzo su persone adulte.[22]
La biopsia epatica [modifica]
Una volta che gli esami hanno indicato il morbo di Wilson, il test ideale della diagnosi di certezza è il prelievo di una piccola quantità di tessuto epatico attraverso una biopsia epatica. Il tessuto prelevato viene valutato al microscopioper identificare il grado di steatosi e cirrosi. Esami istochimici sono poi utilizzati per quantificare la quantità di rame e misurare la gravità della accumulo. Un livello di 250 mg di rame per grammo di tessuto epatico secco conferma la malattia di Wilson. Occasionalmente si possono trovare bassi livelli di rame, in tal caso combinazione dei risultati della biopsia con tutti gli altri esami effettuati potrebbe ancora portare a una diagnosi formale di Wilson.[1]
Nei primi stadi della malattia, la biopsia mostra tipicamente steatosi(deposizione di materiale grasso), aumento di glicogeno nel nucleo e aree dinecrosi (morte cellulare). Nella malattia più avanzata, i cambiamenti osservati sono molto simili a quelli osservati nelle epatiti autoimmuni, come l'infiltrazione di cellule infiammatorie, necrosi frammentarie e fibrosi (tessuto cicatriziale). Nella malattia avanzata, infine, la cirrosi è la conseguenza principale. In caso di insufficienza epatica acuta, la degenerazione delle cellule epatiche e la distruzione dell'architettura normale del tessuto porta ad un contesto cirrotico. I metodi istochimici per la rilevazione di rame sono incoerenti e inaffidabili e se effettuati da soli sono considerati insufficienti per stabilire una diagnosi precisa.[22]
I test genetici [modifica]
L'analisi delle mutazione del gene ATP7B, così come degli altri geni legati all'accumulo di rame nel fegato, può essere eseguita. Una volta che una mutazione è confermata è utile fare uno screening sui membri della famiglia.[1]
Trattamento [modifica]
Dieta [modifica]
In generale, una dieta povera di alimenti contenenti rame è raccomandata, vanno evitati: funghi, noci, cioccolato, frutta secca, fegato e frutti di mare.[1]
Farmacologico [modifica]
Sono disponibili diversi trattamenti farmacologici per la malattia di Wilson. Alcuni tendono ad aumentare l'eliminazione del rame dal corpo mentre altri prevengono l'assorbimento del rame dalla dieta.
In generale, la penicillamina è il primo farmaco usato. Questa lega di rame (chelazione) che lo porta ad essere escreto attraverso le urine. La Penicillamina non è priva di controindicazioni: circa il 20%, infatti, soffre di effetti collaterali o complicanze del trattamento come il lupus farmaco-indotto (causa doloriarticolari ed eruzioni cutanee). In coloro che hanno anche sintomi neurologici, la quasi metà soffre di un paradossale peggioramento dei loro sintomi. Mentre questo fenomeno si osserva anche in altri trattamenti per la malattia di Wilson, di solito questo è considerato come un'indicazione valida alla sospensione penicillaminca per iniziare un trattamento di seconda linea.[1][22] I pazienti intolleranti alla penicillamina possono iniziare la terapia con cloridrato di trientina(triethylene tetramine dihydrochloride o 2,2,2-tetramine), che possiede anche proprietà chelanti. Alcuni raccomandano la trientina come trattamento di prima linea, ma l'esperienza con penicillamina è maggiore.[22] Un agente con nota attività per il trattamento nella malattia di Wilson ulteriore è il tetratiomolibdate(Tetrathiomolybdate); pero questo trattamento è ancora considerato sperimentale,[22] anche se alcuni studi hanno mostrato un effetto benefico.[1]
Una volta che tutti i valori sono ritornati alla normalità, lo zinco (di solito sotto forma di una prescrizione di acetato di zinco, chiamato GALZIN) può essere utilizzato al posto di chelanti per mantenere stabili i livelli di rame nel corpo. Lo zinco stimola la metallotioneina, una proteina presente nelle cellule dell'intestino che lega il rame e impedisce il loro assorbimento e quindi il trasporto nel fegato. La terapia di zinco è continuata tranne quando avviene una ripresa dei sintomi o quando l'escrezione urinaria di rame aumenta.[22]
Nei rari casi in cui nessuno dei trattamenti per via orale risulti efficace e soprattutto nei casi di grave malattia neurologica, il dimercaprolo risulta necessario. Questo farmaco viene iniettato per via intramuscolare, ogni poche settimane, esso presenta una serie di spiacevoli effetti collaterali come ildolore.[13]
Le persone che sono asintomatiche (ad esempio quelli a cui è stata diagnosticata grazie allo screening familiare o a seguito di test con risultati anomali) vengono generalmente trattati pure, poiché l'accumulo di rame può causare danni nel lungo termine. Non è chiaro se queste persone possano essere trattate meglio con la penicillamina o con l'acetato di zinco.[22]
La terapia fisica [modifica]
La fisioterapia è utile per quei pazienti che presentano la forma neurologica della malattia. Il trattamento con chelanti del rame può richiedere fino a sei mesi per tornare a lavorare e la terapia fisica può aiutare a far fronte all'atassia, alladistonia e ai tremori, così come può impedire lo sviluppo di contratture che possono derivare da distonia.[26]
Trapianto [modifica]
Il trapianto di fegato è una cura efficace per la malattia di Wilson, ma è utilizzato solo in scenari di particolare gravità a causa dei numerosi rischi e complicazioni associate alla procedura chirurgica. Viene utilizzato principalmente nelle persone con insufficienza epatica fulminante che non rispondono al trattamento medico o in quelli con avanzata malattia epatica cronica. Il trapianto di fegato è evitato nei casi di grave malattia neuropsichiatrica, in cui la sua efficacia non è stata dimostrata.[1][22]
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