RISPOSTA NEUROENDOCRINA allo STRESS E FUNZIONE RIPRODUTTIVA

RISPOSTA NEUROENDOCRINA allo STRESS
E
FUNZIONE RIPRODUTTIVA

E' noto fin dati tempi antichi che gli stati emozionali,specie se intensi e/o prolungati, quindi gli stress psichici, sono in grado di influenzare negativamente la funzione riproduttiva e la ciclicità mestruale. Due esempi molto evidenti sono la pseudogravidanza o psuedociesi e l'amenorrea da internamento in campo di concentramento.Le influenze psicologiche sono tra gli stimoli naturali più potenti e prevalenti in grado di coinvolgere la neuroregolazione endocrina ed in particolare quella riproduttiva.La estrema vulnerabilità del sistema riproduttivo umano,specie di quello femminile,può,da un punto di vista strettamente finalistico,essere visto come una sorta di meccanismo psiconeuroendocrino intrinseco di difesa in cui la riproduzione è bloccata quando la madre potenziale,preoccupata da stress piscologici,non è in grado di prevenire il neonato dalla esposizione ad un ambiente sfavorevole. L'integrazione psiconeuroendocrina che determina il controllo nervoso della funzione endocrina periferica richiede un ampio pattern di variabili interdipendenti (sociali,psicologiche ed ambientali) cosi come ritmi neuroendocrini interdipendenti,quali ritmi circadiani,infradiani,ultradiani,ciclo sonno-veglia e luce-oscurità.Questo enorme numero di variabili spiega l'orientamento strettamente individuale della risposta psiconeuroendocrina ad eventi ambientali più o meno stressanti.Quando l'esposizione a stress ricorrenti supera la soglia di stabilità ed è di sufficiente durata si osserva la comparsa di una situazione di scompenso psiconeuroendocrino che si traduce in desincronizzazione dei ritmi biologici e della integrazione neuroendocrina con la comparsa di una down-regulation della funzione riproduttiva. In pratica dopo la fase di allarme-reazione e quella di resistenza, si assiste alla comparsa dello stadio di esaurimento,secondo la classica distinzione dei 3 stadi della sindrome da stress di Selye (1). Eventi evocati da stress fisici,psicobiologici(emozionali) e psicosociali sono in grado di attivare il Sistema Nervoso Simpatico ed il rilascio da parte della Adenoipofisi degli Ormoni dello Stress quali : PROLATTINA (PRL),ORMONE SOMATOTROPO (GH)ed ORMONE ADRENOCORTICOTROPO (ACTH).Come abbiamo già in precedenza ricordato l'attivazione dell'asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene e la secrezione surrenalica di Cortisolo,Adrenalina e Noradrenalina costituiscono gli eventi endocrini più importanti nella complessa risposta neuroendocrina allo stress.Evento centrale è il rilascio di CRH da parte del sistema neuronale del Nucleo Paraventricolare dell'Ipotalamo.Il CRH ha sedi multiple di azione attraverso 3 vie (6) : 1. la via Nucleo Paraventricolare-Eminenza Mediana , 2. La via Nucleo Paraventricolare-proiezioni autonomiche al troncoencefalo e al midollo spinale e 3.la Corteccia Cerebrale ed il Sistema Limbico.
Le attività centrali del CRH si possono così riassumere :
1.nel cervello assieme a Vasopressina(AVP) ed Ossitocina (OXT) è in grado di modulare l'umore,il comportamento e l'apprendimento ;
2.il CRH attiva il sistema noardrenergico centrale che a sua volta stimola il rilascio di Noradrenalina periferica e di Adrenalina dalla medulla surrenalica ;
3.a livello dell'Ipotalamo il CRH induce la sintesi e la secrezione dei Peptidi POMC-derivati quali la beta-Endorfina,l'ACTH e alfa-MSH ;
4.il CRH trasportato dal circolo portale ipotalamo-ipofisario stimola a livello dell'Adenoipofisi la sintesi e la secrezione di ACTH e beta-Endorfina.
Nell'Uomo l'AVP incrementa e l'OXT attenua il rilascio di ACTH CRH-mediato. Il CRH ha dimostrato infine di ridurre l'attività dell'asse neuroendocrino riproduttivo attraverso varie interferenze quali (20-21) :
1.riduzione dei livelli circolanti di LH ;
2.riduzione della frequenza dei polsi secretori del GnRH ;
3.soppressione dell'attività elettrofisiologica del generatore dei polsi ipotalamico del GnRH.L'azione del CRH sull'attività neuronale GnRHergica appare essere mediata dall'attivazione del sistema oppiodergico indipendentemente dal concomitante ipercortisolismo ed i suoi effetti sono reversibili con la somministrazione di Naloxone.Il link tra CRH e disfunzione riproduttiva femminile appare coinvolgere l'elevazione stress-indotta del CRH ipotalamico e dei Peptidi Oppioidi che è in grado di interferire negativamente con la funzionalità dell'asse riproduttivo (22-23).Inoltre la presenza di ipercortisolismo in tutti i disordini psiconeuroendocrini è correlabile alla ipersecrezione endogena di CRH. La cessazione dei cicli mestruali in giovani donne senza alcuna alterazione dimostrabile dell'asse Ipotalamo-Ipofisi-Ovaio o altre disfunzioni endocrine rappresenta uno dei tipi più frequenti di Amenorrea nella pratica clinica.Il termine di Amenorrea funzionale ipotalamica sta ad indicare la eziologia non organica e la reversibilità della manifestazione clinica. L'amenorrea ipotalamica include una gran varietà di situazioni fisiologiche e fisiopatologiche quali:
1.prepubertà ;
2.post-partum ;
3.lesioni distruttive dell'area ipotalamo-ipofisi ;
4.deficit congenito del rilascio di GnRH (sindrome di Kallmann) ;
5.iatrogena;
6.PSICOGENA quali i casi di :
a.pseudociesi ;
b.anoressia nervosa ;
c.da stress e da depressione ;
d.da superallenamento( amenorrea delle atlete e delle ballerine) ;
e.da malnutrizione grave.
Con il crescente riconoscimento del ruolo degli stress psicogeni quale causa di disfunzione ipotalamica è più appropriato considerare l'amenorrea che accompagna gli stress psicologici in assenza di patologie organiche della regione ipotalamica quale una AMENORREA IPOTALAMICA FUNZIONALE di TIPO PSICOGENICO (24).
Fisiopatologia
Verso la metà degli anni '40 Albrigth e Halsted,(25) Klinefelter (26) , e Reifenstein (27) separatamente per primi offrirono evidenze indirette del meccanismo ipotalamico attraverso il quale lo stress riduce la funzione ovarica riducendo la secrezione di Gonadotropine ( FSH ed LH) dall'Ipofisi anteriore.Dalla scoperta del GnRH (28) l'ormone ipotalamico di rilascio delle Gonadotropine,è divenuto evidente che in queste pazienti la funzione ipofisaria ed ovarica sono nella norma e che il disordine endocrino risiede ed è conseguenza della ridotta secrezione pulsatile caratteristica del GnRH ipotalamico.Il grado della alterata secrezione di GnRH varia notevolmente da paziente a paziente cosi come è evidenziato dal diverso pattern pulsatile dell'LH che riflette l'alterazione del pattern di pulsazione del GnRH.In generale sono diminuiti sia la Frequenza che l'Ampiezza dei polsi secretori dell'LH ed in alcuni casi si osserva il caratteristico ritmo circadiano dell'LH con il picco notturno,tipico della pubertà nella sua fase iniziale .Lo spettro delle anomalie secretorie di GnRH-LH probabilmente riflette un continuum fisiopatologico nella diversa gravità dei vari pazienti . Nei casi gravi,quando non sono praticamente visibili polsi di LH,l'attività ovarica virtualmente cessa così come è evidenziato dai bassissimi livelli di Estradiolo(E2),Androstenedione(D4) e Testosterone(T).L'intero sistema neuroendocrino Ipotalamo-Ipofisi-Ovaio in questi casi è regredito funzionalmente allo stato prepuberale.Altre pazienti con modesta riduzione dell'ampiezza dei polsi di LH ma con una significativa riduzione del numero dei polsi hanno una residua secrezione ovarica di E2 ed un normale livello di Androgeni( D4 e T).In questi casi si può avere una residua attività mestruale con un ridotto numero dei cicli/anno(oligomenorrea).In alcuni di questi casi è rilevabile il picco notturno dell'LH, caratteristico della peripubertà (29). La presenza di fattori psicogenici identificabili e la ripresa della ciclicità mestruale e della fertilità dopo una adeguata psicoterapia indicano che la causa primaria della alterata secrezione di GnRH sia sopraipotalamica.Peraltro in queste pazienti l'ovulazione e la gravidanza possono essere raggiunte attraverso la somministrazione pulsatile di GnRH sintetico in dosi e frequenza appropriate,indicando che il programma secretorio random o irregolare del GnRH sia la causa finale della amenorrea,della anovulazione e della infertilità di questa sindrome.
Meccanismi del deficit di secrezione di GnRH
Poiché evidenze sperimentali e cliniche suggeriscono che il sistema CRH-beta Endorfina-Dopamina ha la funzione di modulatore della attività secretoria dei neuroni GnRHergici ,la ridotta frequenza dei polsi secretori o la loro ridotta ampiezza possono essere causalmente correlati con l'attivazione dei neuroni ipotalamici CRHergici,oppioidergici e dopaminergici nelle pazienti affette da amenorrea ipotalamica di tipo psicogenico. Studi che hanno utilizzato il Naloxone,antagonista oppioidergico,e la Metoclopramide,antagonista dopimanergico,hanno dimostrato incrementi significativi della secrezione di LH dopo il blocco di tale attività recettoriale.Questi dati sono stati ulteriormente estesi dalla dimostrazione del ripristino della normale frequenza ed ampiezza dei polsi di LH dopo l'infusione continua, per 24 ore, della Metoclopramide e l'induzione di cicli ovulatori normali con la somministrazione del Naltrexone,antagonista long-acting dei recettori oppioidergici (30-31-32).
Attivazione della Secrezione di Cortisolo
Abbiamo più volte ricordato che stress emozionali ,e non solo stress fisici , così come stati depressivi reattivi siano associati alla attivazione dell'asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene e alla perdita del caratteristico ritmo circadiano di ACTH e Cortisolo.Anche in tutti i casi di Amenorrea ipotalamica psicogena è osservabile una ipersecrezione di Cortisolo con incrementi nell'ampiezza degli episodi secretori durante le ore del giorno. La risposta dell'ACTH alla stimolazione con CRH è ridotta riflettendo l'effetto di feedback negativo dell'ipercortisolismo.Tutti questi dati concordano su di un incremento dello stimolo CRH-mediato di tipo centrale (33).
Altre alterazioni ormonali in corso di Stress ed Amenorrea
Le altre alterazioni ormonali multiple osservabili in caso di Stress ed Amenorrea possono così essere sintetizzate :
*Ipoprolattinemia ed amplificazione della secrezione notturna di Melatonina che possono rappresentare una ulteriore espressione di inibizione della attività riproduttiva (34).
*Incremento notturno della secrezione di GH e bassi livelli di T3 e di T4( "Low T3 Syndrome") che possono riflettere una risposta adattativa a deficit nutrizionali più o meno evidenti in molti casi del genere (35-36).


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